La Historia de UNISC se confunde con la historia de la Asociación Pro Enseñanza en Santa Cruz del Sur (APESC), su mantenedora, fundada en 1962. El proyecto que dio origen a UNISC ha sido construido por medio de esfuerzos colectivos de la comunidad de acuerdo con el comprometimiento y la vinculación de distintos segmentos de la sociedad que creen en la educación superior como recurso para el desarrollo social. Así, el carácter comunitario de UNISC hace con que ella crezca acompañando los avances tecnológicos sin descuidar de la atención al ser humano y al medio ambiente. Otra preocupación permanente es con la calidad del trabajo que realiza. Las crisis económicas y el proceso de democratización vivido por Brasil en la década de ochenta repercutieron en la Institución y contribuyeron para establecer y reforzar principios y valores que han sido evidenciados en la vivencia democrática en todos los niveles, en el planeamiento participativo, en la transparencia administrativa y en el compromiso con la comunidad. Los varios proyectos vueltos a la salud, a la educación, al deporte, al medio ambiente, a la comunicación y al desarrollo tecnológico refuerzan los vínculos de una Institución comprometida con principios éticos y con el desarrollo sostenible de las comunidades donde está inserida.
1962 Fundación de la Asociación Pro Enseñanza en Santa Cruz del Sur (APESC), mantenedora de UNISC.
1964 Creación de la Facultad de Ciencias Contables.
1967 Comienzo de los cursos de la Facultad de Filosofía, Ciencias y Letras.
1968 Creación de la Facultad de Derecho.
1970 Creación de la Escuela Superior de Educación Física.
1980 Obtención de la aprobación del Ministerio de la Educación (MEC) para crear las Facultades Integradas de Santa Cruz del Sur (FISC), uniendo las cuatro facultades por ella mantenidas y posibilitando la oferta de cursos de licenciatura en régimen especial de vacaciones y cursos de posgrado lato sensu en nivel de especialización.
1991 Aprobación de la Carta-Consulta a la creación de la Universidad junto al Consejo Federal de Educación (CFE) extinguiendo las Facultades y dando origen a los Departamentos que pasaron a unirse directamente a la Administración Superior.
1993 Conquista del status de Universidad por la Universidad de Santa Cruz del Sur (UNISC) con la oferta de enseñanza, pesquisa y extensión permitiendo el desarrollo de nuevos cursos y en nuevas áreas como la da Salud y de las Ingenierías.
1993 Creación del Polo de Modernización Tecnológica del Valle del Río Pardo.
1994 Implantación del primer curso de Posgrado stricto sensu, la Maestría en Desarrollo Regional que, desde 2002, también ofrece Doctorado.
1998 Establecimiento del campus de Sobradinho.
1999 La APESC pasó a ser también mantenedora del Centro de Educación Professional de la UNISC (CEPRU).
2001 Establecimiento del campus de Capão da Canoa.
2003 Adquisición por APESC del Hospital Santa Cruz (HSC), la más grande y más antigua casa de salud de la municipalidad de Santa Cruz del Sur y de la región que pasó a ser campo de pasantía para alumnos de UNISC.
2004 Establecimiento del campus de Venâncio Aires.
2005 Creación de la Incubadora Tecnológica de UNISC (ITUNISC).
2008 Obtención de la nota máxima en la evaluación del Sistema Nacional de Evaluación de la Educación Superior (SINAES) del Ministerio de la Educación – MEC.
2010 Obtención de la nota máxima, cinco, en la Evaluación Institucional Externa INEP/SESu/MEC.
2011 Establecimiento del campus de Montenegro y nueva acreditación de UNISC por más diez años por MEC.
2012 Reconocimiento del HSC por los Ministerios de la Salud y de la Educación como Hospital de Enseñanza.
2014 Inauguración de edificios del Parque Científico y Tecnológico de UNISC (TecnoUnisc).
2020 Inauguración del Hospital Veterinario de UNISC
